脳梗塞からの機能回復は可能か

＜リリース概要＞

　大学院医学系研究科の山下 俊英教授と上野 将紀助教らは、脳障害後に運動機能が回復していくメカニズムを、マウスを用いた実験により明らかにしました。

　脳血管障害や脳外傷などにより脳が障害を受けると神経回路が破壊され、手足の麻痺などの重い神経症状がもたらされます。しかし、失われた機能は、時間を経るとともにある程度回復することがあります。この要因として、損傷を免れた神経回路が、失われた機能を代償するのではないかと推定されていましたが、その実体は不明でした。

　本研究グループは今回、マウスを用いて、広範な脳の損傷後においても新たな神経回路が形成されることにより、神経機能の自然回復がもたらされることを示し、そのメカニズムを明らかにしました。片側の大脳皮質運動野^※1を損傷すると、運動をつかさどる皮質脊髄路（ひしつせきずいろ）^※2が破壊され、反対側の半身（対側）の前後の足に重い運動障害が引き起こされますが、徐々に運動障害は回復します。その際、損傷されていない側の皮質脊髄路を調べてみたところ、その皮質脊髄路が脊髄内で新たな神経回路を形成して、運動機能を回復させることを発見しました（図１）。また、脊髄内で発現する神経栄養因子ＢＤＮＦ^※3が、この新しい回路の形成を促していることが分かりました。

　今回の発見を基盤として、サルやヒトなどの霊長類においても同様のメカニズムが働き得ることが分かれば、新たな治療法の開発やリハビリテーションの科学的基盤の構築につながるものと期待されます。

　本研究成果は、２０１２年３月２１日（英国時間）に英国科学雑誌「Ｂｒａｉｎ」のオンライン速報版で公開されました。

　なお、本研究は、独立行政法人 科学技術振興機構（JST） 戦略的創造研究推進事業チーム型研究（CREST）「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」研究領域（研究総括：小澤 瀞司）における研究課題「中枢神経障害後の神経回路再編成と機能回復のメカニズムの解明」（研究代表者：山下 俊英）の一環として行われたものです。

＜研究の背景と経緯＞

　脳血管障害や脳挫傷により脳が障害を受けると、神経回路が破壊され、認知・運動・感覚といった神経機能に重い障害がもたらされます。こうした障害に対して、有効な治療法はいまだ確立されていないのが現状です。脳や脊髄（せきずい）などの中枢神経は、一度破壊されると再生できないと長く信じられてきたために、中枢神経損傷後の自然経過での機能回復については注目されず、科学的に解明されてきませんでした。しかし実際には、リハビリテーションなどによる訓練を行うことで、失われた機能がある程度回復する場合があります。この現象を説明する仮説として「障害を免れた神経回路が、失われた機能を代償するのではないか」と考えられてきましたが、神経回路がどのように変化して機能を代償するのか、さらにそのメカニズムは何かということに関しては不明でした。脳にもとから備わっている自発的な回復のメカニズムが解明されれば、脳障害による後遺症に対する治療法の開発に大きく貢献することが期待できます。

＜研究の内容＞

　本研究グループはマウスを用いて、片側の大脳皮質運動野を広範に損傷させて、運動をつかさどる皮質脊髄路を片側だけ破壊しました。この実験モデルでは、損傷とは反対側の前後の足に重度の運動障害が起こります。通常、皮質脊髄路の軸索^※4は、脳の下部で交差して、脊髄へと伸びます（図２：ヒトの場合。マウスも同様）。このために左側の脳が損傷を受けると、右側の足が麻痺します。しかし、損傷後数週間を経ると、運動機能が徐々に回復します。そこで、この自然回復がなぜ起きるのかを解析しました。

　この脳損傷モデルでは、損傷部とは反対側の大脳皮質運動野から伸びる皮質脊髄路が残存していることから、この皮質脊髄路の変化に着目しました。軸索全体を可視化できる化合物「順行性トレーサー^※5」を用いてこの皮質脊髄路を可視化したところ、脳損傷後にはこの皮質脊髄路が、頸部脊髄（けいぶせきずい：頸髄）において多数の枝を伸ばしていました。これらの枝は、通常は脊髄の同じ側に向かって伸びていますが、脳損傷後には、一部が身体の中心線（正中）を超えて反対側へと伸長していました（図３）。反対側へと伸長した枝は、脊髄介在神経細胞^※6と接続し、脊髄介在神経細胞は下位運動神経（図２）とつながることで、大脳皮質から筋肉にまでバトンタッチされる神経回路を形成することができました。実際に、損傷されていない側の大脳皮質運動野を電気刺激すると、麻痺した側の前足の筋運動が引き起こされました。また、この神経回路を切断すると回復した運動機能は再び失われました（図４）。この実験結果は、損傷を受けていない側の大脳皮質が、損傷された側の大脳皮質の機能を代償することで、麻痺した前足を動かすことができるようになったことを示しています。頸髄において新たに形成された神経回路が、運動機能の自然回復に寄与することが実証されました。

　本研究グループはさらに、このような新たな回路形成を引き起こす因子を同定することを目指しました。研究を進めた結果、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が頸髄の介在神経細胞に、その受容体であるＴｒｋＢ（トラックビィ）が皮質脊髄路の枝にそれぞれ発現していることが分かりました。そこで、脳損傷後にＢＤＮＦあるいはＴｒｋＢの発現を抑制したところ、新たな回路形成は減少し、運動機能の回復も減弱しました。逆に、ＢＤＮＦを過剰に発現させると回路形成が増加しました。これらの結果から、脳障害後の新たな回路形成には、ＢＤＮＦ－ＴｒｋＢシグナルが必要であることが明らかになりました（図５）。

＜今後の展開＞

　今回の発見をもとに、より高等な神経回路を持つサル・ヒトにおいて、脳血管障害や脳外傷などによる神経症状を回復させるメカニズムを明らかにしていくことが期待されます（図６）。特に、霊長類では一部の皮質脊髄路は交差せず、そのまま同側を下っていくことが知られており、これが脳障害後の機能回復に効果的に寄与する可能性があります。研究の進展によって、脳が自力で回復していく仕組みを知ることができるのです。さらに、代償性の神経回路形成を促進する治療法の開発、リハビリテーションの科学的な基盤の構築に寄与することが期待されます。

＜参考図＞

図１　本研究の概要：脳損傷後、損傷を免れた皮質脊髄路の回路が再編成され、運動機能の自然回復がもたらされる（マウスを用いた実験）
（Ａ）健常時：皮質脊髄路は反対側の手足の運動機能を制御する。
（Ｂ）脳損傷直後：皮質脊髄路が脱落し（赤点線）、前足の運動障害を引き起こす。
（Ｃ）脳損傷の数週間後：反対側の皮質脊髄路が新たな回路を形成することにより（青矢印）、運動機能の自然回復をもたらす。

図２　運動を制御する神経回路
１）皮質脊髄路：脳の一部である延髄において対側に交差する。
２）下位運動神経：皮質脊髄路からの信号を受け、筋肉に刺激を伝える。
３）骨格筋：神経からの刺激を受け、運動を実行する。

図３　脳損傷後に、損傷されていない側の皮質脊髄路が脊髄内で回路を作る
順行性トレーサー（ＢＤＡという物質）で片側のみ赤色に標識された皮質脊髄路の軸索の枝が、脳損傷後、正中を越えて対側（赤色で標識されていなかった側）に伸長し（白矢印）、脊髄介在神経細胞（緑色）と接続している（白矢印）。

図４　新たに形成された神経回路は、前足の運動機能を回復させる
運動機能の回復度合いを、はしごを歩かせる「はしごテスト」によって測った。はしごを踏み外す回数が少ないほど、回復していると見なされる。
Ａ：新たに形成された神経回路を電気刺激すると、前足の筋運動を引き起こす。
Ｂ：この回路を切断すると回復した運動機能は再び悪化する。

図５　ＢＤＮＦ－ＴｒｋＢシグナルが新たな神経回路を作る
介在神経細胞から分泌されるＢＤＮＦ（図中左、丸ピンクで示している）は皮質脊髄路の軸索（図中左、青矢印で示している）の伸長を促し、神経回路の形成に寄与する。ＢＤＮＦあるいはＴｒｋＢを阻害すると軸索の枝の形成が減少し（図中右上の写真）、運動機能の回復も悪くなる（図中右下のグラフ）。

図６　今後の展望：治療法の開発へ
サル・ヒトにおいて、同様のメカニズムが働いているかを調べ、新たな治療薬の開発やリハビリテーションの科学的な基盤の構築につなげる。